La storia si svolgerà in due dimensioni temporali diverse. Nella prima le sorelle quattordicenni Jade e Billie Wesker si trasferiscono a New Raccoon City, trovandosi così alle prese con una nuova realtà mentre affrontano i problemi dell’adolescenza. Più tempo trascorrono nella città, più si rendono conto che è molto di più rispetto a quello che sembra e il loro padre potrebbe nascondere dei segreti oscuri che potenzialmente potrebbero distruggere il mondo. Nella seconda dimensione temporale gli eventi sono ambientati dieci anni nel futuro: ci sono meno di quindici milioni di persone in vita sulla Terra e oltre sei miliardi di mostri – persone e animali infettati con il T-Virus. Jade ha ora 30 anni e lotta per sopravvivere nel Nuovo Mondo e contro i segreti del proprio passato che riguarda la sorella, il padre e se stessa.